زيست شناسي بافق

هورمون های پاراتیروئید:

هورمون پاراتیروئید تنظیم کننده آندوکرینی کلسیم و غلظت فسفر در مایع خارج سلولی است. این هورمون از سلولهای غده پاراتیروئید ترشح می شود و سلولهای هدفش را در استخوان و کلیه      می یابد. هورمون دیگری، «پروتئین وابسته به هورمون پاراتیروئید» به گیرنده های مشابه از قبیل PTH متصل می شود و اثرات بزرگی روی رشد دارد. PTH به شکل یک «پِر پروهورمون» منتشر می شود و بعد از فرآیندهایی، هورمون بالغ داخل وزیکولهای ترشحی گلژی بسته بندی می شود. سپس توسط اگزوسیتوز داخل خون ترشح می شود. این هورمون به شکل یک پروتئین خطی که شامل 84 آمینو اسید است ترشح می شود.

اثرات فیزیولوژیکی PTH:

اگر تراکم یون کلسیم در مایع خارج سلولی از حد نرمال کمتر شود آنها را به حد نرمال بر می گرداند.

PTH در سه مرحله کارش را انجام می دهد:

1)    Mobilization (یا تجهیز) کلسیم از استخوان: این هورمون استئوکلاستها را تخریب کرده و املاح استخوان را باز جذب و کلسیم را در خون آزاد می کند.

2)    افزایش جذب کلسیم از روده باریک: تسهیل جذب کلسیم از روده باریک به طور واضح کمک می کند تا سطح کلسیم خون بالا رود و PTH این فرآیند را تحریک می کند اما به طور غیر مستقیم توسط تحریک تولید فرم فعال ویتامین D در کلیه این کار را می کند. ویتامین D سنتز پروتئین متصل شونده. به کلسیم در سلولهای اپی تلیال روده را القا می کند . این جذب کافی کلسیم در خون را تسهیل می کند.

3)    قطع یا حذف کلسیم در اوره: در مجموع برای تحریک جریان کلسیم در خون از استخوان و روده، PTH ترشح کلسیم در اوره را کاهش می دهد. بنابراین کلسیم در خون می ماند. این اثر غیر مستقیم، توسط تحریک باز جذب توبولار کلسیم است. اثر دیگر PTH روی کلیه است یعنی تحریک از دست دادن یونهای فسفات در اوره.

کنترل ترشح PTH:

این هورمون در پاسخ به غلظت های پایین خارج سلولی کلسیم آزاد ترشح می شود. تغییرات در غلظت فسفات خون نیز می تواند با تغییرات در ترشح این هورمون همکاری کند. اما یک اثر غیر مستقیم است و در صد فسفات تنظیم کننده مهم این هورمون نیست. سلولهای پاراتیروئید غلظت کلسیم آزاد را از طریق یک پروتئین در غشای داخلی که به شکل گیرنده حساس به کلسیم عمل     می کند تغییر می  کنند. افزایش ترشح PTH به دو شکل دیده می شود:

1)    هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه: که نتیجه بیماری غده پاراتیروئید است. شایع ترین علت آن یک تومور پاراتیروئید (آدنوما) است که هورمون را بدون تنظیم ترشح می کند. علایم این بیماری عبارتند از: افزایش مزمن غلظت کلسیم خون (هیپرکلسمیا) و سنگهای کلیه و «دکلسیفیکیشن استخوان».

2)    هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه: نتیجه بیماری خارج از غده پاراتیروئید است که باعث ترشح شدید PTH می شود. یک علت شایع این بیماری، بیماری کلیوی است. اگرکلیه ها برای باز جذب کلسیم ناتوان هستند، سطح کلسیم خون پائین می افتد. در نتیجه ترشح ممتد این هورمون برای نگهداری سطوح نرمال کلسیم در خون تحریک می شود. این بیماری همچنین می تواند از تغذیه نامناسب (رژیم هایی که کلسیم کم یا ویتامین D کم دارند یا رژیم های گوشتی) ناشی می شود. یک اثر بارز هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه «دکلسی فی کیشن استخوان» است. در نتیجه منجر به شکستگی پاتولوژیکی یا استخوان های rubber می شود.

کاهش ترشح PTH (هیپرپاراتیروئیدیسم) منجر به کاهش غلظت کلسیم و افزایش فسفر در خون   می شود. علل شایع این بیماری عبارتند از: برداشت جراحی غده هیپرپاراتیروئید و طی بیماری منجر به تتانی و تشنج می شود که می تواند حاد باشد. درمان آن با تزریق کلسیم، ترکیبات کلسیم خوراکی و ویتامین D است.

بنابراین PTH به افزایش غلظت کلسیم در خون توسط عمل روی گیرنده PTH در سه بخش بدن عمل می کند:

PTH یکی از اولین هورمون هایی بود که به صورت «G پروتئین»، سیستم پیک آدنیلیل سیکلاز ثانویه نشان داده شد.

اثر روی فسفات سرم (کاهش با غرامت):

این هورمون گرفتن فسفات از لوله های پروگزیمال کلیه را کاهش می دهد یعنی فسفات از اوره دفع می شود.

PTH گرفتن فسفات از روده و استخوانها به داخل خون را افزایش می دهد. از تجزیه استخوانها کلسیم بیشتر از فسفات آزاد می شود و جذب روده ای فسفات (غیر مستقیم توسط  افزایش درویتامین D فعال شده) به صورت وابسته به ویتامین D نیست. نتیجه اینکه یک ذره خالص کوچک در غلظت فسفات سرم پیدا می شود.

تنظیم فیدبکی:

افزایش کلسیم فوق ازطریق باز دارندگی فیدبکی به کاهش ترشح PTH توسط غدد پاراتیروئید عمل می کند. این کارتوسط فعال کردن گیرنده های حساس به کلسیم که روی سلولهای پاراتیروئید قراردارند انجام می شود. 

سندرومها:

-      سطح بالای PTH در خون بشکل «هیپرپاراتیروئیدیسم» شناخته شده است که به دوصورت اولیه و ثانویه می باشد. درنوع اولیه آن علت درغده پارا تیروئید است مثل آدنومای پاراتیروئید- هیپرپلازیای پاراتیروئید وسرطان پاراتیروئید. درنوع ثانویه علت بیرون ازغده است مثل ناتوانی کلیوی مزمن.

-      سطح پائین PTH درخون بشکل «هیپوپاراتیروئیدیسم» شناخته شده که علل آن عبارتنداز: سانحه جراحی،  بیماریهای خود ایمنی،  واشتباهات ذاتی متابولیسم.

اندازه گیری ها:

PTH درخون درچندین شکل مختلف اندازه گیری می شود: PTHسالم- PTH «ان ترمینال» و    PTH متوسط ملکول وPTH «C ترمینال».

ساختارغده پاراتیروئید:

این غده مشابه همه غدد آندوکرینی،  یک کپسول دارد وبه خوبی رگ دار شده است. ترتیب عمومی طنابهای سلولی محکم غده را تشکیل می دهد. علامت، سلولهایclear-cut،  سلولهای اصلی را که یک مختصری سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک دارند طرح می کنند، شامل گرانولهای رنگدانه دار «لیپوفوسین» هستند ومقادیرمتوسط گلیکوژن دارند. سلولهای اصلی هورمون پاراتیروئید تولید می کنند. مشابه سلولهای «oxyphil» که بزرگترهستند و بسیارائوزینوفیلیک هستند. عملکرد سلولهای «اکسی فیل» ناشناخته است اما آنها نیز ممکن استPTH ترشح کنند. در افراد مسن تردر این غده بافت آدیپوز مکرراً یافت می شود.

ازپاراتیروئید به تیموس ازطریق سلولهای گلیال:

PTH از غدد پاراتیروئید ترشح می شود. منبع جدید معینی برای PTH درتیموس جاسازی شده است. PTH جنبش کلسیم ازاستخوان توسط افزایش بازیافت استخوان را افزایش می دهد. PTH درکلیه باز جذب لوله ای کلسیم را تحریک می کند و به سنتزهورمون استروئیدی ویتامین D «کالسیتریول» کمک می کند.

عمل اصلی کالسیتریول، افزایش جذب کلسیم روده ای است. پس همه اثرات PTH بطورمستقیم یاغیرمستقیم برای افزایش غلظت کلسیم درمایعات خارج سلولی عمل می کند. افزایش کلسیم یونی درمایعات خارج سلولی مکانیسم اصلی فیدبکی است که ترشح PTH را ازغدد پاراتیروئید باز       می دارد وهمچنین ازتیموس توسط یک گیرنده حساس به کلسیم در غشای سلولهای ترشح کننده PTH بیان می شود. درغیاب غدد پاراتیروئید ترشح PTH تیموسی بنظرمی رسد یک مکانیسم backup  برای تنظیم اضطراری متابولیسم کلسیم باشد

مکانیسم عمل PTH در تشکیل استخوان:

تحقیق برای ملکولهای علامتی استئوژنیک کلیدی:

اولاً، باید بدانیم چه علاماتی PTH داخل سلولهای «تارگیت» خود از طریق گیرنده های      می فرستند تا استئوژنزیس را بکار اندازند. گیرنده ها توسط  اصلی فعال می شوند و قطعات  بطور وسیع استفاده می شود. بطور جداگانه حداقل دو آنزیم را تحریک می کند: آدنیلیل سیکلاز (AC) که پیک ثانویه را می سازد.

«AMP حلقوی» و «فسفولیپاز- C بتا 1» (PLC)، که یک غشای کوچک فسفولیپیدی را می شکند، «فسفا تیدیل اینوزیتول (5-4)» بی فسفات ( )، به «دی آسیل گلیرول»ها و اینوزیتول (5-4-1) تری فسفات ( ). همچنین امکان دارد که گیرنده های « » فسفولیپاز D (PLD) را تحریک کنند، که فسفولیپید فسفا تیدیل کولین (ptdch) غشای اصلی به کولین و فسفا تیدیک اسید که بالاخره به «دی گلیرولها» تبدیل می شود. «دی آسیل گلیرولها» از تجزیه  یا ptdch، ماده PKC را فعال می کنند.

AMP حلقوی در آغاز پروتئین کیناز وابسته به AMP حلقوی را فعال می کند (PKA).  از تجزیه  آزاد شدن یون کلسیم از ذخایر داخل سلولی را تحریک می کند. PTH ملکولهای سیگنال را القاء می کند،  و PKC، یک تسونامی واقعی از حوادث را به کار می اندازد، که شامل بیان «اُستئوژنزیس ـ جلو بردن ژنها» می شود، از قبیل کُد کردن آنها برای «FGF-2» و «IGF-1».

راه یافتن علامت استئوژنیک از گیرنده های  مطالعه قطعاتی که AC ( ) را تحریک می کنند می باشد. اما نه PKC و بالعکس. (اگر یک قطعه PTH بتواند تولید شود که فقط نیاز به فعال کردن AC باشد تا رشد استخوان را تحریک کند، آن باید پتانسیل کمتری داشته باشد اثرات جانبی از فعالیت PKC ناشی می شود. این انجام می شود اگر قطعه پر علامتی  توانست به ذرات کوچکتر تجزیه شود، هر کدام که تحریک کند یک یا راه دیگری را. و این به نظر می رسد که تحت وضعیت ویژه ای انجام می شود.)

PTH علاماتی به سلولهای استخوانی می دهد تا تشکیل استخوان را تحریک کند. ذرات PTH تحریک می کند هر یک از دو آنزیم AC (آدنیلیل سیکلاز) یا پروتئین کیناز غشایی . بنابراین قطعات کوچک PTH می تواند ساخته شود که AC را فعال کند اما نه PKC (در استئوبلاستهای رَت و انسان).

استئوژنیک «C ترمینالی» ذره های PTH را بی سر می کند « »، می تواند فعالیت AC را تحریک کند. (تولید CAMP) اما نه فعالیت mpkc در استئوبلاستهای «رت» . (OBS).

در استئوبلاستهای جنینی انسان هم همین طور (FOBs)، زیرا hPTH-(1-31) می تواند بیان «TGF بتا 2» را تحریک کند که وابسته به CAMP است (فعالیت AC)، اما نه «TGF بتا یک»  که وابسته به «PKC» است.

 هر دو AC و PKC در سلولهای ROS را تحریک می کند و «TGF بتا یک وابسته به PKC» و بیان «TGF بتا دو وابسته به CAMP» در استئوبلاستهای جنینی را تحریک می کند.

مدارک تعیین کرده که تحریک AC نیاز است مشابه همه چیزهایی که برای فعال کردن گیرنده های « » نیاز است تا تشکیل استخوان را راه اندازی کند.